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gen srgap2Describir la evolución del cerebro humano es una tarea ardua. Al fin y al cabo es tratar de descifrar los fascinantes pasos que siguió la naturaleza durante millones de años para crear la máquina más compleja que conocemos. Tratar de abarcar este proceso significa comprender todos esos pequeños cambios en nuestra línea evolutiva y, además, situarlos en un entorno y momento concreto en donde esos cambios resultasen útiles para nuestra especie, de modo que la Selección Natural operase para convertirlos en parte de nosotros.

Ya hemos conocido algunos de estos cambios, como en “Gen FOXP2, la familia KE y el lenguaje” o en “Cromosoma 2, un paso entre el chimpancé y el ser humano“. Hoy vamos a fijarnos en otro de esos pequeños cambios convertidos en parte de nosotros, un cambio que se sospecha que ocurrió en el tiempo en que los Australopithecus (anamensis, afarensis) poblaban la tierra y que nos ayudó a convertirnos paulatinamente en Homo sapiens. Hablamos del gen SRGAP2, su cambio y la forma en que este cambio contribuyó en la evolución del cerebro y, por tanto, a nuestra especiación.

¿Qué es el gen SRGAP2?

El gen SRGAP2 es un gen encargado de codificar la proteína de nombre imposible SLIT-ROBO Rho GTPase-activating protein 2. La expresión de esta proteína en etapas tempranas del desarrollo está vinculada a la correcta formación del sistema nervioso: a la diferenciación neuronal, maduración neuronal, desarrollo de sinapsis y a la migración neuronal (puedes leer una introducción al desarrollo del sistema nervioso en “Desarrollo fetal del sistema nervioso: una introducción“).

gen srgap2

Imagen que muestra la existencia de suplicaciones del gen SRGAP2 en humanos en comparación con chimpancés y orangutanes.

¿Qué tiene de peculiar el gen SRGAP2 en humanos?

Lo que hace peculiar a este gen SRGAP2 en humanos es que se ha “cuadruplicado”. Nuestro genoma posee cuatro formas de este gen: SRGAP2A (la original), SRGAP2B (la primera duplicación), SRGAP2C (la segunda duplicación) y SRGAP2D (la tercera duplicación). La primera duplicación se produjo hace 3.4 millones de años (exacto, cuando los Australopithecus poblaban la tierra), la segunda tuvo que esperar un millón de años más (hace 2.4 millones de años) y la tercera otro más (hace un millón de años).

Estas duplicaciones son específicas de los seres humanos (sólo existen, actualmente, en nosotros y no en ningún otro primate). ¡Qué suerte que se trate de un gen que codifica una proteína importante para el desarrollo del cerebro!

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Imagen esquemática de las regiones que las duplicaciones B (1q21.1) y C (1p12) comparten con el gen original A (1q32.1). Las líneas verdes unen segmentos homólogos que comparten B y C con A y las azules unen los segmentos homólogos entre B y C. La línea roja rodea las regiones similares en los tres genes.

¿Qué supone contar con estas “copias sobrantes” del gen SRGAP2?

Aunque SRGAP2B ocurrió antes que SRGAP2C, la primera duplicación se halla mucho menos expresada en el cerebro humano que SRGAP2C; y la expresión de la última duplicación, SRGAP2D, no parece producir ninguna proteína funcional. Debido a esto, ya que la investigación le presta más atención, vamos a describir sólo los efectos de disponer la copia SRGAP2C.

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Cuando SRGAP2A se expresa en solitario, aparecen filopodios en la célula (imagen B y C). Cuando SRGAP2A y 2C se co-expresan, los filopodios no aparecen en la célula (imagen E).

Así pues, ¿en qué nos beneficia disponer de esta duplicación del gen SRGAP2 en nuestro genoma?

Efectos sobre la migración neuronal

Estudios in vitro que han comprobado los efectos de la expresión de SRGAP2A en solitario inducen la formación de filopodios en la célula. Estos filopodios son una especie de filamentos que aparecen en las células en proceso de migración y que emplean como apoyo mecánico para su desplazamiento. La migración es el proceso de cambio de posición de una célula desde su lugar de nacimiento hacia el lugar en que cumplirá su función como célula. Las neuronas son un ejemplo de células que migran. Esta aparición de filopodios no ocurre si SRGAP2C se expresa en solitario.

Cuando SRGAP2A y SRGAP2C se expresan a la vez (se co-expresan), la duplicación SRGAP2C es capaz de neutralizar la acción pro-filopodios de SRGAP2A. Se considera que la acción de SRGAP2B sobre SRGAP2A es similar.

¿Qué implica este bloqueo de la acción del gen SRGAP2 por parte de sus “hermanos”? Para estudiar los efectos de este “secuestro” en un cerebro en desarrollo, se estudió en ratones el efecto de la expresión “sin control” de SRGAP2A y el efecto de la expresión “controlada” de SRGAP2A en conjunto con la expresión de SRGAP2C.

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En verde se muestran neuronas en proceso de migración. La segunda columna muestra el estado de la migración en el día 18 embrionario en ratones en donde sólo se expresa SRGAP2A. La tercera columna muestra el estado de la migración en el mismo día en ratones en donde se expresa SRGAP2C. El objetivo de este proceso de migración es desplazarse de una capa neuronal a otra (en la imagen, de abajo a arriba). Como podemos ver por el número de puntos verdes (neuronas migrando) que quedan a mitad de camino en la segunda columna, la migración en el caso de la tercera columna ha sido mucho más rápida.

Lo que a priori parecía un efecto negativo de la duplicación del gen SRGAP2 sobre su predecesora, resultó beneficioso: la sola expresión de SRGAP2A implicaba la aparición de un “exceso” de filopodios que deceleraban el proceso de migración neuronal. En cambio, la expresión conjunta del gen SRGAP2 con la duplicación humana 2C parecía suponer un uso más óptimo de los filopodios, con lo que el proceso de migración neuronal resultó más rápido.

Este efecto puede comprobarse en la interesante imagen de la derecha.

Efectos sobre las espinas dendríticas

Pero la función del gen SRGAP2 no se detiene cuando los procesos de migración neuronal (un proceso clave en el desarrollo fetal de nuestro sistema nervioso) se detienen. La proteína que expresa este gen sigue siendo útil, como se ha comprobado, en la formación de las espinas dendríticas. Estas espinas son, por así decirlo, los diferentes puertos de conexión de las neuronas. Son los puntos en los que una neurona conecta con su predecesora para recibir un impulso nervioso.

En concreto, se ha comprobado que la expresión del gen SRGAP2 (la variante 2A en humanos) interviene en el agrandamiento de estas espinas dendríticas, en la cantidad de espinas existentes y en su maduración (en el estalecimiento de sinapsis “fuertes y duraderas”). ¿Qué ocurre en las espinas dendríticas cuando SRGAP2C se co-expresa con SRGAP2A? Los efectos son similares a los vistos en el proceso de migración neuronal: parece como si SRGAP2C controlase el efecto de SRGAP2A y lo moderase.

Esta co-expresión de SRGAP2C y SRGAP2A tuvo como resultado un mayor número de espinas dendríticas y estas fueron de mayor longitud y de menor anchura.

Esto suena a neotenia

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El cráneo del ser humano adulto se asemeja mucho más al de un chimpancé joven y al de un humano recién nacido que al de un chimpancé adulto. Este hecho evolutivo es considerado otro ejemplo de neotenia en nuestra filogenia: debido a mutaciones genéticas, nuestro cráneo retuvo características de la juventud hasta la edad adulta, lo que puede haber influenciado, a su vez, a la evolución de nuestro cerebro.

El efecto de la coexistencia de las duplicaciones del gen SRGAP2 parece poder resumirse en que están ahí para moderar y retrasar la maduración cerebral, para dejar actuar durante más tiempo a los procesos (en este caso, desarrollo de espinas dendríticas) que conforman nuestro cerebro a lo largo del desarrollo. Este efecto puede considerarse como un ejemplo del fenómeno de la neotenia (lee más en “Neotenia: el defecto que nos permitió tener un cerebro más grande“).

La neotenia es el resultado de un conjunto de mutaciones genéticas que nos permiten retener durante más tiempo características de los organismos jóvenes. Esta retención de características implica el alargamiento de ciertos procesos del desarrollo (por ejemplo, la producción de espinas dendríticas) que tiene consecuencias a largo plazo. Disponer gracias a la expresión de SRGAP2C de un periodo de formación de espinas más largo debido a que su acción retrasa la maduración de las mismas nos proporciona la posibilidad de establecer más conexiones, más flexibles y de características diferentes a las de otras especies. Para más inri, este efecto parece especialmente evidente en el córtex prefrontal en comparación con otras áreas de nuestro cerebro.

¡Qué suerte tuvimos hace 3.4 millones de años con el gen SRGAP2!

Lee más en “Human-specific evolution of novel SRGAP2 genes by incomplete segmental duplication” y “Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation

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